Dlaczego leki antydepresyjne nie zawsze działają?

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) to kategoria leków, które najczęściej wypisywane są w przypadku zdiagnozowania dużej depresji (major depressive disorder – MDD). Jednakże, dotychczas naukowcy nie rozumieli dlaczego tego typu leki nie pomagają około 30 procentom osób, którym są przepisywane właśnie w kierunku leczenia MDD. Naukowcy z instytutu Salk odkryli zależność, która zdaje się tłumaczyć oporność części pacjentów na SSRI – zależnością tą jest różnica we wzorcu wzrostu neuronów. Wnioski z pracy opublikowane zostały 22 marca bieżącego roku (2019) i dotyczą takich schorzeń psychiatrycznych, jak depresja, ale również schizofrenia i choroba dwubiegunowa, które najprawdopodobniej obejmują nieprawidłowości w gospodarce serotoniny w mózgu.

Dokładna przyczyna mechanizmu powstawania depresji jest dotychczas nierozpoznana, ale naukowcy uważają, że owa choroba jest w dużej mierze związana z obwodem serotoninergicznym w mózgu. W głównej mierze  dlatego, że leki SSRI, które zwiększają poziom neurotransmitera – serotoniny – w połączeniach neuronowych, pomagają zredukować objawy depresji u wielu osób. Jednakże mechanizm dlaczego niektórzy ludzie pozostają obojętni na działanie leków SSRI pozostaje nierozpoznany. Rozpoznanie odpowiedzi na tą zagwozdkę jest niesamowicie trudne, gdyż wymaga prześledzenia pracy ponad 300 000 neuronów, które wykorzystują serotoninę do komunikacji w mózgu z łączną ilością 100 mld neuronów! Aby przeskoczyć tą przeszkodę naukowcy wyhodowali neurony serotoninergiczne w warunkach laboratoryjnych [1].

Muscle-Zone Sklep

Poprzednie badanie tychże naukowców [2] wykazało, że osoby niereagujące na SSRI miały zwiększone receptory serotoniny, co powodowało nadaktywność neuronów w odpowiedzi na sygnał indukowany serotoniną. Tym razem chciano zweryfikować mechanizm braku reakcji na SSRI pod innym kątem. Pod lupę wzięto biochemię serotoniny – ekspresja genów i obwody zostały zmienione, a do tego celu użyto neuronów pozyskanych od osób z MDD. Jak twierdzą badacze, taka nowatorska metoda bazująca na rzeczywistych neuronach pacjentów z MDD zapewnia nowe spojrzenie na to dlaczego niektóre osoby są oporne na działanie SSRI.

Na podstawie dużego badania klinicznego z udziałem 800 pacjentów ze zdiagnozowanym MDD naukowcy wybrali najbardziej ekstremalne przypadki odpowiedzi na leki SSRI – pacjentów, u których doszło do drastycznej poprawy podczas przyjmowania SSRI oraz na pacjentów, u których nie wystąpił żaden efekt po podaniu leku. Zespół naukowców został próbki skóry i stworzył z nich komórki macierzyste indukowane pluripotencjalne (iPCS), aby z tych stworzyć neurony serotoninergiczne potrzebne do dalszych badań.

Naukowcy zbadali cele serotoninowe w wyżej wspomnianych neuronach, w tym enzym wytwarzający serotoninę, białko które je transportuje oraz enzym, który rozkłada serotoninę – jednakże w żadnym z tych aspektów nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami. Zauważono jednak różnicę w sposobie reagowania neuronów na podstawie ich kształtu.

Neurony niereagujące na SSRI miały dłuższe rzuty neuronów niż te odpowiadające. Analiza genetyczna wykazała, że osoby niereagujące na SSRI miały również niski poziom kluczowych genów zaangażowanych w tworzenie obwodów neuronalnych (PCDHA6 i PCDHA8). Gdy te geny zostały wyłączone w neuronach serotoninergicznych (naśladując ich wcześniej zaobserwowane niskie poziomy), neurony rozwinęły te same, bardzo długie projekcje, jak u osób niereagujących na SSRI. Te odchylenia od standardu mogą prowadzić do nadmiernej komunikacji neuronalnej w pewnych obszarach mózgu, a jednocześnie niewystarczające w innych, co zmienia komunikację w obwodzie serotoninergicznym i wyjaśnia jedną z możliwości dlaczego leki SSRI nie zawsze pomagają w leczeniu poważnej depresji.

Kolejnym krokiem jest dokładne przebadanie wpływu wspomnianych genów, aby dokładniej zrozumieć genetykę osób niereagujących na SSRI. Nie mniej, na ten moment wiemy, że pewnego rodzaju alternatywą dla osób niereagujących na leki SSRI mogą być antagoniści receptorów serotoniny.

 

Referencje:

  1. Krishna C. Vadodaria, Yuan Ji, Michelle Skime, Apua C. Paquola, Timothy Nelson, Daniel Hall-Flavin, Kelly J. Heard, Callie Fredlender, Yalin Deng, James Elkins, Komal Dani, Amy T. Le, Maria C. Marchetto, Richard Weinshilboum, Fred H. Gage. Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol Psychiatry. 2019 Mar 22. doi: 10.1038/ s41380-019-0377-5.
  2. Vadodaria KC, Ji Y, Skime M, Paquola A1, Nelson T, Hall-Flavin D, Fredlender C, Heard KJ, Deng Y, Le AT, Dave S, Fung L, Li X, Marchetto MC, Weinshilboum R, Gage FH. Serotonin-induced hyperactivity in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Mol Psychiatry. 2019 Jan 30. doi: 10.1038/s41380-019-0363-y.